PROBACA.COM – Kalau selama ini penyebab Alzheimer dibayangkan seperti satu penjahat utama, namanya mungkin sudah sangat familiar: amiloid beta. Namun, bagaimana jika ada “rekan komplotan” yang selama puluhan tahun nyaris tidak diperiksa?
Dalam komentar ilmiah terbaru di jurnal ChemBioChem, Jevgenij Raskatov, profesor di University of California, Santa Cruz, menyoroti sebuah peptida yang kurang terkenal bernama P3. Peptida adalah potongan kecil protein. Dan menurut sejumlah penelitian, P3 ternyata bisa menggumpal menjadi struktur mikroskopis serta serat-serat kecil yang disebut fibril.
Gumpalan itu mungkin bukan sekadar tontonan di bawah mikroskop. P3 juga diduga dapat berinteraksi dengan amiloid beta (Aβ), molekul yang selama ini menjadi pusat perhatian dalam riset Alzheimer. Interaksi tersebut berpotensi memengaruhi cara amiloid beta menumpuk di otak dan seberapa beracun kumpulan itu bagi sel saraf.
“Peptida P3 kemungkinan besar bukan penonton tak bersalah seperti yang selama ini dianggap,” kata Raskatov. Ia menambahkan, P3 merupakan peptida berbeda yang dapat menggumpal, berpotensi merusak sel saraf, dan mungkin ikut berkontribusi pada penyakit Alzheimer.
Alzheimer merupakan penyakit neurodegeneratif paling luas penyebarannya. Sekitar 35 juta orang di seluruh dunia terdampak, dengan biaya tahunan lebih dari 800 miliar dolar AS. Jumlah orang yang hidup dengan kondisi ini diperkirakan berlipat ganda pada 2050.
Meski sudah diteliti selama puluhan tahun, obat Alzheimer yang benar-benar efektif masih sulit dikembangkan. Lebih dari 400 uji klinis telah menguji calon obat, dan sebagian besar berfokus pada amiloid beta. Banyak yang gagal, sementara sebagian lainnya hanya memberikan manfaat terbatas. Beberapa terapi juga dikaitkan dengan komplikasi serius, termasuk perdarahan otak dan stroke.
Amiloid beta sendiri berasal dari protein yang jauh lebih besar dan tertanam di membran sel, yaitu Amyloid Precursor Protein atau APP. Dua enzim, β-secretase dan γ-secretase, memotong APP secara berurutan hingga melepaskan peptida amiloid beta dengan panjang berbeda.
Dua versi yang paling sering dibahas adalah Aβ40 dan Aβ42—masing-masing memiliki 40 dan 42 asam amino. Aβ42 mendapat perhatian terbesar karena lebih mudah saling menempel dan membentuk gumpalan beracun. Itulah sebabnya molekul ini menjadi sasaran utama pengembangan obat Alzheimer selama beberapa dekade.
Obat yang sudah tersedia, seperti penghambat kolinesterase dan antagonis reseptor N-methyl-D-aspartate atau NMDA, dapat meredakan gejala tertentu untuk sementara. Namun, obat-obat itu tidak menghentikan perkembangan penyakit. Terapi antibodi seperti lecanemab dan donanemab juga telah disetujui untuk membantu mengurangi amiloid beta dari otak, tetapi menurut Raskatov, manfaat yang dicapai masih terbatas.
“Kita membutuhkan pendekatan yang benar-benar baru,” ujarnya.
Di sinilah P3 mulai menjadi menarik. Berbeda dari amiloid beta, P3 terbentuk ketika APP dipotong melalui urutan reaksi yang lain. Pada jalur ini, enzim α-secretase bekerja lebih dulu, lalu diikuti γ-secretase.
Raskatov mengusulkan nama baru untuk P3: “Amyloid α”, atau Aα. Nama itu dimaksudkan agar peptida ini lebih mudah dibedakan dari amiloid beta sekaligus mencerminkan kemampuannya membentuk gumpalan.
Selama bertahun-tahun, para ilmuwan umumnya menganggap P3 tidak mampu membentuk endapan amiloid, tidak beracun bagi sel, dan akan tetap larut dalam air. Dengan kata lain, P3 dianggap seperti gula yang larut dalam teh: tidak akan menumpuk dan tidak banyak berbuat apa-apa di otak.
Namun, menurut Raskatov, anggapan tersebut belum pernah diverifikasi secara memadai. Meski begitu, asumsi itu telanjur membuat P3 dianggap tidak penting dalam Alzheimer. Akibatnya, peptida ini nyaris tersisih dari agenda penelitian.
Selama lima tahun terakhir, tim Raskatov menerbitkan tiga studi besar untuk menguji kembali keyakinan lama tersebut. Hasilnya menunjukkan bahwa P3 dapat membentuk endapan amiloid setidaknya semudah amiloid beta. Bahkan, dalam eksperimen mereka, P3 menghasilkan gumpalan itu lebih cepat.
Tim tersebut juga menemukan bukti bahwa P3 bisa membahayakan neuron, meskipun tingkat toksisitasnya tampak lebih rendah dibandingkan amiloid beta. Kelompok peneliti independen di Inggris kemudian disebut telah mengonfirmasi dan memperluas temuan tim Raskatov.
Laboratorium lain kini mulai menyelidiki hubungan P3 dan amiloid beta. Pertanyaan besarnya: apakah kedua peptida itu saling memengaruhi, dan apakah interaksi mereka mengubah cara gumpalan terbentuk atau meningkatkan racunnya?
Temuan ini menantang anggapan lama bahwa P3 tidak berbahaya dan tidak relevan bagi Alzheimer. Namun, masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memastikan apakah P3 benar-benar berperan dalam penyakit pada pasien, serta seberapa besar kontribusinya.
Selama beberapa dekade, amiloid beta mendominasi penjelasan ilmiah tentang Alzheimer. David Teplow, profesor emeritus neurologi di UCLA dan peneliti Alzheimer terkemuka, mengatakan bahwa peptida tersebut sejak lama dipandang sebagai penyebab utama kondisi ini.
Namun, setelah mengevaluasi penelitian Raskatov secara independen, Teplow menyimpulkan bahwa para ilmuwan mulai mempertanyakan fokus yang terlalu sempit pada amiloid beta. Menurutnya, peninjauan ulang ini dapat berdampak luas pada riset dasar maupun penelitian klinis mengenai penyebab dan pengobatan Alzheimer.
Raskatov juga menemukan masalah yang cukup mengganggu ketika menelusuri bagaimana ilmuwan lain menafsirkan hasil penelitian timnya. Setidaknya empat makalah di jurnal yang telah melalui penelaahan sejawat mengutip riset laboratoriumnya sebagai bukti bahwa P3 tidak berbahaya—padahal penelitian timnya justru menunjukkan kemungkinan sebaliknya.
Nah, gambaran besarnya mulai terlihat: Alzheimer mungkin bukan cerita tentang satu jenis gumpalan saja. Amiloid beta memang tetap penting, tetapi P3 bisa jadi bukan figuran polos—melainkan pemain yang selama ini luput dari sorotan.
***
DISCLAIMER: Sebagian proses pengolahan artikel ini dibantu oleh teknologi AI. Pembaca disarankan memverifikasi kembali data dan informasi melalui sumber resmi atau sumber primer
Disadur dari ScienceDaily
