PROBACA.COM – Bagaimana kalau salah satu faktor genetik yang meningkatkan risiko Alzheimer ternyata tidak sepenuhnya bekerja seperti “vonis” yang tak bisa diubah? Para ilmuwan menemukan bahwa APOE4—varian gen yang sudah lama dikaitkan dengan Alzheimer—dapat merusak pembuluh darah otak melalui perubahan perilaku sel. Kabar menariknya, kerusakan ini mungkin bisa dipulihkan.
Alzheimer secara perlahan mengganggu ingatan, kemampuan berpikir, dan perilaku. Penyakit ini memengaruhi lebih dari 7 juta orang lanjut usia di Amerika Serikat. Selama bertahun-tahun, peneliti juga tahu bahwa pembuluh darah otak ikut memburuk ketika Alzheimer berkembang, terutama pada orang yang membawa APOE4.
Namun, ada pertanyaan penting yang belum terjawab: apakah kerusakan pembuluh darah itu hanya efek samping Alzheimer, atau justru ikut mendorong penyakitnya?
Dalam penelitian yang dipublikasikan di jurnal Cell pada 24 September, ilmuwan dari Mount Sinai menggabungkan berbagai kumpulan data untuk membuat “atlas” aktivitas gen pada pembuluh darah otak manusia. Peta ini menunjukkan bagaimana gen bekerja di berbagai jenis sel yang membentuk dan menopang sistem pembuluh darah otak.
Hasilnya mengarah pada satu tersangka utama: perisit. Sel ini biasanya membantu menstabilkan pembuluh darah kecil sekaligus mendukung sawar darah-otak, yaitu semacam pagar pelindung yang mengatur zat apa saja yang boleh masuk ke jaringan otak dari aliran darah.
Pada keberadaan APOE4, perisit berubah perilaku. Alih-alih tetap menjadi sel pendukung, sel-sel ini berubah menyerupai miofibroblas—sel yang menghasilkan jaringan parut. Bayangkan petugas perawatan jalan yang tiba-tiba menimbun aspal dan membuat ruas jalan kaku. Perubahan tersebut mendorong fibrosis pembuluh darah, yaitu penumpukan jaringan parut, serta meningkatkan penumpukan amiloid di sekitar pembuluh darah.
Amiloid merupakan protein abnormal yang berkaitan dengan Alzheimer. Ketika menumpuk di sekitar pembuluh, aliran darah bisa terganggu dan lingkungan jaringan otak dapat menjadi lebih mendukung terjadinya neurodegenerasi, yakni kerusakan sel-sel saraf.
Yang membuat temuan ini menarik, proses tersebut tidak tampak sepenuhnya permanen. Peneliti memblokir sinyal TGF-β, jalur komunikasi antarsel yang ikut mengatur perubahan jaringan dan proses perbaikan. Hasilnya, jumlah perisit yang menutupi pembuluh darah kembali meningkat, sementara fibrosis dan penumpukan amiloid di sekitar pembuluh berkurang.
Temuan itu juga direproduksi pada tikus APOE4 berusia lanjut. Artinya, kerusakan pembuluh darah yang berkaitan dengan APOE4 mungkin dapat dibalikkan melalui pendekatan terapi—setidaknya berdasarkan model penelitian yang digunakan.
“Kerusakan pembuluh darah otak bukan sekadar konsekuensi akhir dari penyakit Alzheimer,” kata Joel W. Blanchard, PhD, penulis korespondensi penelitian sekaligus profesor madya di bidang ilmu saraf serta biologi sel punca dan kedokteran regeneratif di Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Menurutnya, kerusakan tersebut merupakan proses biologis aktif yang disebabkan APOE4 dan mungkin bisa dipulihkan.
Penulis pertama penelitian, Braxton R. Schuldt, kandidat MD/PhD bidang ilmu saraf dan peneliti di Blanchard Laboratory, menjelaskan bahwa APOE4 mengubah sel pendukung pembuluh darah menjadi sel penghasil jaringan parut. Perubahan itu kemudian membantu penumpukan protein amiloid di sekitar pembuluh.
Penelitian ini tidak hanya memakai satu jenis model. Tim Mount Sinai menggabungkan hasil dari jaringan otak manusia tiga dimensi yang disebut miBrains, model praklinis, jaringan otak manusia setelah kematian, serta data transkriptomik—data yang menunjukkan gen-gen mana yang aktif di dalam sel.
MiBrains dibuat dari sel punca pluripoten terinduksi, yaitu sel dewasa yang diprogram ulang agar dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel. Model ini meniru sejumlah fitur penting jaringan otak manusia, termasuk jaringan pembuluh darahnya. Karena itu, peneliti dapat mengamati rangkaian perubahan yang terjadi sebelum kelainan pembuluh darah parah terlihat pada jaringan otak manusia setelah kematian.
Model yang sama juga dipakai dalam penelitian lain yang dimuat di Cell Stem Cell. Kali ini, peneliti menyelidiki bagaimana APOE4 memengaruhi penumpukan protein abnormal lain, yaitu alfa-sinuklein.
Alfa-sinuklein paling kuat dikaitkan dengan demensia Lewy body dan penyakit Parkinson. Meski penting secara klinis, para ilmuwan masih belum sepenuhnya memahami bagaimana protein tersebut menumpuk di dalam otak manusia.
MiBrains memberi kesempatan untuk mengamati proses itu pada jaringan mirip otak manusia yang kompleks di laboratorium. Model ini mengandung berbagai jenis sel utama di otak, termasuk neuron, sel glia pendukung, sel penghasil mielin, dan sel penyusun pembuluh darah.
Hasilnya, miBrains yang membawa APOE4 memiliki kadar alfa-sinuklein abnormal yang lebih tinggi. Peneliti kemudian menemukan kaitannya dengan kolesterol.
APOE4 menyebabkan kolesterol menumpuk di dalam astrosit, yaitu sel pendukung yang menjalankan banyak fungsi penting untuk menjaga kesehatan otak. Kelebihan kolesterol ini mengganggu sistem lisosom pada astrosit. Lisosom bisa dibayangkan sebagai pusat pengolahan sampah sel: tempat berbagai limbah biologis dipecah dan dibuang.
Ketika sistem pembuangan itu terganggu, astrosit menjadi kurang mampu menguraikan alfa-sinuklein. Protein tersebut akhirnya tidak dibersihkan, melainkan menumpuk dan menyebar ke neuron, tempat ia ikut membentuk endapan berbahaya.
Rangkaian ini menghubungkan APOE4 dengan penumpukan lemak di astrosit, melemahnya pembersihan alfa-sinuklein, dan terbentuknya endapan protein beracun. Karena itu, metabolisme kolesterol di dalam astrosit serta fungsi lisosom muncul sebagai sasaran potensial untuk terapi Alzheimer maupun Parkinson.
Dengan menggabungkan miBrains, model hewan, dan jaringan manusia, para peneliti dapat melihat proses penyakit dari beberapa sisi sekaligus. Pendekatan ini juga memungkinkan mereka menguji calon pengobatan dengan lebih cepat dan membuka peluang untuk merancang terapi yang lebih personal bagi orang dengan risiko genetik tinggi.
Nah, APOE4 ternyata bukan hanya gen yang “menaikkan risiko”. Ia dapat mengubah sel penjaga pembuluh darah menjadi pembentuk jaringan parut dan mengacaukan sistem pembuangan protein di otak. Tetapi justru karena prosesnya bisa dipetakan, titik lemahnya mulai terlihat—dan sesuatu yang bisa dipahami mungkin juga bisa diperbaiki.
***
DISCLAIMER: Sebagian proses pengolahan artikel ini dibantu oleh teknologi AI. Pembaca disarankan memverifikasi kembali data dan informasi melalui sumber resmi atau sumber primer
Disadur dari ScienceDaily
