PROBACA.COM – Bayangkan pembuluh darah kecil di otak seperti jalan sempit yang harus tetap mulus agar “pasokan” ke seluruh kota berjalan lancar. Lalu, perlahan, sel-sel di sekitarnya berubah menjadi penghasil jaringan parut. Jalan menyempit, sampah menumpuk, dan lalu lintas terganggu. Inilah gambaran yang mulai terlihat dari penelitian terbaru tentang gen APOE4 dan penyakit Alzheimer.
Alzheimer secara bertahap merusak ingatan, kemampuan berpikir, dan perilaku. Penyakit ini memengaruhi lebih dari 7 juta orang lanjut usia di Amerika Serikat. Selama bertahun-tahun, ilmuwan tahu bahwa pembuluh darah di otak ikut memburuk ketika Alzheimer berkembang—terutama pada orang yang membawa APOE4, salah satu faktor risiko genetik terkuat untuk penyakit tersebut.
Namun, ada pertanyaan besar yang belum terjawab: apakah kerusakan pembuluh darah itu hanya akibat akhir dari Alzheimer, atau justru ikut mendorong penyakitnya sejak awal?
Penelitian dari Mount Sinai kini memberi petunjuk penting. Dalam studi yang diterbitkan di jurnal Cell pada 24 September, para peneliti menggabungkan berbagai kumpulan data untuk membuat “atlas” aktivitas gen pada pembuluh darah otak manusia. Atlas ini memetakan perilaku berbagai sel yang membentuk dan menopang sistem pembuluh darah otak.
Hasilnya mengarah pada satu tersangka utama: perisit. Sel ini bertugas membantu menstabilkan pembuluh darah kecil dan menopang sawar darah-otak—semacam pagar pengaman yang mengatur zat apa saja yang boleh keluar-masuk jaringan otak.
Pada orang dengan APOE4, perisit ternyata dapat berubah perilaku. Alih-alih tetap menjadi penjaga pembuluh darah, sel ini berubah menyerupai myofibroblast, yaitu sel yang menghasilkan jaringan parut. Perubahan tersebut mendorong fibrosis pembuluh darah—penumpukan jaringan parut—serta meningkatkan penumpukan amiloid di sekitar pembuluh darah.
Amiloid merupakan protein abnormal yang berkaitan erat dengan Alzheimer. Jika menumpuk di sekitar pembuluh, aliran darah bisa terganggu dan lingkungan jaringan otak menjadi lebih mendukung terjadinya neurodegenerasi, yaitu kerusakan sel-sel saraf.
Bagian yang paling menarik: proses ini tampaknya tidak sepenuhnya permanen.
Para peneliti memblokir sinyal TGF-β, jalur komunikasi antarsel yang ikut mengatur perubahan jaringan dan proses perbaikan. Hasilnya, cakupan perisit pada pembuluh darah kembali meningkat, sementara fibrosis dan penumpukan amiloid berkurang. Temuan serupa juga berhasil direproduksi pada tikus APOE4 yang sudah tua.
“Kerusakan pembuluh darah otak bukan sekadar akibat akhir dari penyakit Alzheimer,” kata Joel W. Blanchard, PhD, penulis korespondensi penelitian sekaligus profesor madya di Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Menurutnya, kerusakan itu merupakan proses biologis aktif yang dipicu APOE4 dan mungkin bisa dibalikkan.
Braxton R. Schuldt, penulis pertama sekaligus kandidat MD/PhD di bidang ilmu saraf dan peneliti di Blanchard Laboratory, menjelaskan temuan ini dengan cara yang sederhana: APOE4 mengubah sel pendukung pembuluh darah menjadi sel pembuat jaringan parut. Akibatnya, protein amiloid menumpuk di sekitar pembuluh. Ketika proses tersebut diblokir, penumpukan protein dapat ditekan.
Para ilmuwan tidak hanya mengandalkan tikus. Mereka juga menggunakan miBrains, jaringan otak manusia tiga dimensi yang dibuat dari sel punca pluripoten terinduksi. Sederhananya, miBrain adalah model jaringan otak manusia yang ditumbuhkan di laboratorium dan memiliki berbagai jenis sel penting, termasuk neuron, sel glia pendukung, sel pembentuk mielin, serta sel-sel pembuluh darah.
Dengan menggabungkan hasil dari miBrains, model praklinis, jaringan otak manusia setelah kematian, dan data aktivitas gen, tim Mount Sinai dapat mengamati rangkaian perubahan yang muncul sebelum kelainan pembuluh darah parah terlihat pada jaringan otak manusia.
Model miBrain juga membuka jendela untuk melihat efek lain APOE4: gangguan pada sistem pembersihan protein otak. Dalam studi lain yang diterbitkan di Cell Stem Cell, peneliti menemukan bahwa miBrains yang membawa APOE4 mengandung lebih banyak alfa-sinuklein abnormal.
Alfa-sinuklein paling sering dikaitkan dengan demensia Lewy body dan penyakit Parkinson. Dalam kondisi normal, protein yang tidak diperlukan seharusnya dibersihkan oleh sistem pembuangan limbah di dalam sel. Tetapi APOE4 tampaknya mengacaukan proses tersebut.
Gen itu menyebabkan kolesterol menumpuk di dalam astrosit—sel pendukung yang membantu menjaga kesehatan otak. Kelebihan kolesterol tersebut mengganggu lisosom, yaitu bagian sel yang bekerja seperti pusat daur ulang dan pembuangan sampah.
Ketika sistem lisosom melemah, astrosit tidak lagi efektif memecah alfa-sinuklein. Protein itu pun tidak dibersihkan, melainkan menumpuk dan menyebar ke neuron, tempat ia dapat membentuk deposit berbahaya.
Rangkaian peristiwanya kira-kira seperti ini: APOE4 memicu penumpukan lemak di astrosit, penumpukan itu mengganggu sistem pembuangan limbah, lalu alfa-sinuklein gagal dibersihkan dan membentuk endapan beracun.
Temuan ini mengarahkan perhatian pada dua calon sasaran terapi: metabolisme kolesterol di dalam astrosit dan fungsi lisosom. Keduanya berpotensi relevan bukan hanya untuk Alzheimer, tetapi juga untuk penyakit Parkinson dan gangguan neurodegeneratif lain yang ditandai oleh penumpukan protein abnormal.
Para peneliti menekankan bahwa miBrains bukanlah otak manusia utuh. Namun, model ini memungkinkan mereka mengamati proses yang sulit dipelajari langsung pada otak manusia hidup dan menguji kemungkinan terapi dengan lebih cepat.
Nah, APOE4 mungkin bukan sekadar “label risiko” yang diam-diam menunggu Alzheimer datang. Gen ini tampaknya dapat mengubah penjaga pembuluh darah dan sistem pembersihan sampah di otak—tetapi perubahan itu, setidaknya dalam model penelitian, masih punya celah untuk diperbaiki.
***
DISCLAIMER: Sebagian proses pengolahan artikel ini dibantu oleh teknologi AI. Pembaca disarankan memverifikasi kembali data dan informasi melalui sumber resmi atau sumber primer
Disadur dari ScienceDaily
