PROBACA.COM – Bagaimana bakteri yang bisa hidup di usus orang sehat tiba-tiba ikut membuka jalan menuju kanker kolon? Selama bertahun-tahun, ilmuwan tahu ada racun bakteri yang dapat merusak lapisan pelindung usus. Namun, mereka belum tahu persis bagaimana racun itu bisa menempel pada sel dan mulai bekerja.
Sekarang, teka-teki itu menemukan jawabannya. Tim ilmuwan dari Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, dan Johns Hopkins University School of Medicine menemukan bahwa racun tersebut menggunakan protein bernama claudin-4 sebagai titik tambatan. Temuan ini dipublikasikan di jurnal Nature.
Lebih menarik lagi, para peneliti sudah mencoba membuat “umpan” molekuler untuk menjebak racun itu sebelum sempat merusak sel kolon. Dalam percobaan pada tikus, strategi tersebut berhasil melindungi hewan dari dampak berbahaya racun. Hasil ini membuka kemungkinan pendekatan baru untuk mencegah kerusakan usus yang berkaitan dengan kanker kolorektal.
“Kami sudah beberapa kali mencoba menemukan reseptornya, jadi ini momen yang sangat menggembirakan,” ujar Cynthia Sears, M.D., penulis senior penelitian sekaligus Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy dan profesor kedokteran di Johns Hopkins.
Pemerintah Amerika Serikat melalui National Institutes of Health ikut memberikan dukungan sebagian untuk penelitian ini.
Biang keladinya adalah Bacteroides fragilis, bakteri yang dapat ditemukan di usus hingga 20% orang sehat. Kehadiran bakteri ini tidak otomatis berarti seseorang akan terkena kanker. Masalahnya muncul pada strain tertentu yang menghasilkan racun kuat bernama B. fragilis toxin, atau BFT.
Racun ini dapat mengganggu lapisan pelindung kolon, memicu peradangan, dan mendorong pertumbuhan tumor. Bayangkan lapisan usus seperti pagar rumah. Selama pagar itu rapat, benda-benda yang tidak diinginkan sulit masuk. Namun, jika sambungannya dirusak, isi dari luar bisa lebih mudah mengganggu jaringan di baliknya.
Hubungan antara BFT dan kanker kolon sebenarnya sudah dicurigai cukup lama. Dalam penelitian penting yang terbit di Nature Medicine pada 2009, Sears dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa racun tersebut dapat mendorong pembentukan tumor kolon. Studi itu membantu memperkuat kaitan antara bakteri usus penghasil racun, peradangan kronis, dan kanker kolorektal.
Penelitian-penelitian sebelumnya juga menemukan bahwa BFT merusak E-cadherin, protein yang membantu merekatkan sel-sel tetangga dan menjaga keutuhan pelindung kolon. Ketika E-cadherin terpotong, “pagar” usus menjadi lebih rapuh. Zat berbahaya dan bakteri pun berpotensi mengganggu jaringan di sekitarnya.
Tetapi masih ada satu lubang besar dalam cerita itu: BFT memang bisa merusak E-cadherin, tetapi racun tersebut tidak tampak menempel langsung pada protein itu. Para peneliti menduga ada molekul lain yang membantu BFT menemukan targetnya. Berkali-kali dicari, molekul ini tetap sulit ditemukan.
Untuk memecahkan misteri tersebut, tim peneliti menggunakan CRISPR. Teknologi penyuntingan gen ini memungkinkan ilmuwan mematikan gen tertentu satu per satu, lalu melihat apa yang terjadi. Ibarat mematikan berbagai sakelar di sebuah rumah untuk mencari sakelar mana yang mengendalikan lampu tertentu, peneliti dapat menguji fungsi banyak gen secara sistematis.
Maxwell White, kandidat M.D./Ph.D. di laboratorium Sears, memimpin penyaringan CRISPR berskala genom. Penelitian ini dilakukan bersama laboratorium Matthew Waldor dari Harvard Medical School. Mereka mematikan berbagai gen pada sel epitel kolon—sel yang membentuk lapisan bagian dalam usus—untuk mencari gen yang dibutuhkan BFT agar bisa menempel dan menimbulkan kerusakan.
Satu gen menonjol dengan sangat jelas. Gen itu menghasilkan claudin-4, protein yang membantu sel-sel tetangga membentuk tight junction, yaitu sambungan rapat seperti segel yang membatasi pergerakan zat di antara sel dan membantu mempertahankan penghalang usus.
Ketika gen claudin-4 dimatikan, BFT tidak lagi dapat menempel pada sel kolon. Tanpa sambungan awal itu, racun juga tidak mampu menyerang E-cadherin. Dengan kata lain, claudin-4 bukan sekadar penonton, melainkan pintu masuk yang harus digunakan BFT sebelum menjalankan aksinya.
“Setelah kami berhasil menjalankan dan memvalidasi uji tersebut, claudin-4 muncul sebagai hasil teratas yang sangat jelas,” kata White. “Itu momen yang menggembirakan.”
Penemuan ini juga cukup mengejutkan bagi para ilmuwan. Sears dan tim awalnya menduga BFT akan berinteraksi dengan protein yang terlibat dalam pengiriman sinyal sel, misalnya reseptor berpasangan protein G. Reseptor semacam itu bekerja seperti sakelar komunikasi, membantu sel merespons sinyal dari lingkungan.
Claudin-4 ternyata punya tugas yang berbeda. Protein ini terutama membantu menjaga hubungan fisik antarsel, bukan berperan sebagai sakelar pengirim sinyal. Temuan tersebut menunjukkan bahwa BFT menggunakan strategi serangan yang tidak biasa.
BFT termasuk kelompok enzim bernama protease, yaitu enzim yang memotong protein lain. Biasanya, protease langsung menyerang targetnya. Namun, BFT tampaknya membutuhkan reseptor terpisah untuk mendekat terlebih dahulu sebelum dapat merusak E-cadherin. Saat meninjau penelitian-penelitian sebelumnya, tim tidak menemukan racun lain yang diketahui memakai mekanisme serupa.
Untuk memastikan bahwa BFT dan claudin-4 memang saling mengikat, peneliti Johns Hopkins bekerja sama dengan ahli biologi struktural F. Xavier Gomis-Rüth dan Ulrich Eckhard dari Molecular Biology Institute of Barcelona. Dengan teknik yang mengukur interaksi antarmolekul, White dan tim Barcelona menunjukkan bahwa BFT serta claudin-4 membentuk kompleks yang terikat kuat dalam percobaan laboratorium.
Hasilnya menunjukkan bahwa satu molekul racun berpasangan dengan satu molekul reseptor. Ini memberikan bukti fisik langsung bahwa claudin-4 memang menjadi titik tambatan BFT.
Mengetahui reseptornya ternyata bukan hanya menjawab pertanyaan lama. Temuan ini juga memberi ide untuk menghentikan racun tersebut. Jika BFT membutuhkan claudin-4 agar bisa menempel pada sel kolon, mungkinkah peneliti menyediakan “umpan” yang membuat racun itu salah sasaran?
Tim kemudian mengembangkan umpan molekuler berupa protein yang dapat larut, dengan membawa rangkaian tertentu dari claudin-4. Protein ini dirancang untuk menarik BFT, tetapi tidak membiarkan racun tersebut menyerang lapisan pelindung kolon. Dalam percobaan pada tikus, strategi ini berhasil melindungi hewan dari efek berbahaya racun.
Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui bagaimana pendekatan ini dapat dikembangkan bagi manusia. Namun, penemuan tersebut sudah mengubah cara ilmuwan melihat hubungan antara bakteri usus dan kanker kolon.
Menurut Sears, memahami cara kerja racun bakteri bisa membuka jalan bagi metode baru untuk mendeteksi dan menangani berbagai penyakit terkait, termasuk diare, kanker kolorektal, dan infeksi aliran darah.
Nah, kuncinya ternyata bukan sekadar bakteri “jahat”, melainkan bagaimana racunnya menemukan pegangan untuk mulai menyerang. Begitu pegangan itu diketahui, ilmuwan bisa mencoba merebutnya lebih dulu—dengan umpan kecil yang berpotensi menghentikan kerusakan sebelum dimulai.
***
DISCLAIMER: Sebagian proses pengolahan artikel ini dibantu oleh teknologi AI. Pembaca disarankan memverifikasi kembali data dan informasi melalui sumber resmi atau sumber primer
Disadur dari ScienceDaily
