PROBACA.COM – Bagaimana kalau seseorang membawa gen yang sangat berkaitan dengan Alzheimer, tetapi tetap lolos dari penyakit itu? Para peneliti di Columbia University menemukan petunjuk menarik: sebagian orang mungkin memiliki mutasi langka yang bertindak seperti pelindung bagi pembuluh darah otak.
Petunjuk ini berkaitan dengan APOE ε4, salah satu varian gen yang kuat hubungannya dengan risiko Alzheimer. Namun, tidak semua pembawa APOE ε4 mengalami penyakit tersebut. Dalam penelitian sebelumnya, tim Columbia menemukan bahwa beberapa pembawa gen berisiko ini juga memiliki mutasi langka pada gen FN1.
Gen FN1 berkaitan dengan produksi fibronectin, yaitu protein yang membantu menopang struktur jaringan. Masalahnya, pada pembawa APOE ε4, fibronectin bisa menumpuk secara berlebihan di sekitar pembuluh darah otak. Mutasi langka pada FN1 tampaknya membatasi penumpukan itu—dan sekaligus mengurangi kerusakan yang menyertainya.
Bayangkan pembuluh darah otak sebagai jalan menuju kawasan yang sangat sensitif. Di sepanjang jalan itu ada pagar pemeriksaan ketat yang hanya mengizinkan zat-zat tertentu lewat. Pagar tersebut disebut blood-brain barrier atau sawar darah-otak. Ia menjaga lingkungan otak tetap stabil dan membantu mencegah zat berbahaya masuk.
Ketika pagar ini rusak atau terlalu “bocor”, zat yang biasanya tertahan di dalam aliran darah dapat lebih mudah masuk ke jaringan otak. Gangguan semacam ini bisa ikut memicu peradangan dan proses lain yang terlibat dalam penyakit saraf, termasuk Alzheimer.
Studi baru yang diterbitkan di Nature Aging mencoba menjawab pertanyaan penting: mengapa fibronectin berlebih bisa merusak sawar darah-otak? Menurut Caghan Kizil, penulis korespondensi sekaligus profesor ilmu neurologi di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, penelitian ini membawa temuan dari sekadar “petunjuk genetik” menuju mekanisme penyakit yang lebih jelas.
Untuk menyelidikinya, tim Columbia menggabungkan banyak pendekatan. Mereka memeriksa jaringan otak manusia dan cairan serebrospinal—cairan bening yang mengelilingi otak serta sumsum tulang belakang. Mereka juga menganalisis perubahan DNA dan aktivitas gen, menggunakan teknik single-cell sequencing untuk melihat aktivitas tiap sel, serta pencitraan spasial untuk mengetahui lokasi perubahan biologis di dalam jaringan.
Penelitian itu dilengkapi dengan model sel punca manusia, kultur tiga dimensi pembuluh darah, serta percobaan pada ikan zebra dan tikus. Walaupun metodenya beragam, hasilnya mengarah ke pola yang sama: APOE ε4 mendorong produksi dan penumpukan fibronectin di sekitar pembuluh darah otak.
Pada tikus yang direkayasa membawa APOE ε4 manusia, jumlah fibronectin di otaknya hampir dua kali lipat dibandingkan tikus yang membawa APOE ε3, varian gen lain yang umum. Penumpukan tersebut juga disertai tanda-tanda bahwa sawar darah-otak menjadi lebih bocor.
Namun, apakah fibronectin hanya muncul sebagai “penumpang” di pembuluh darah yang sudah rusak? Percobaan berikutnya memberi jawaban yang lebih tegas.
Para peneliti meningkatkan kadar fibronectin secara khusus pada astrosit, yaitu sel pendukung yang membantu menjaga sawar darah-otak dan mendukung fungsi otak. Hasilnya, peningkatan fibronectin saja sudah cukup untuk membuat sawar tersebut lebih mudah ditembus. Sebaliknya, ketika fibronectin dikurangi, fungsi sawar membaik.
“Saat kami meningkatkan fibronectin pada astrosit, sawar menjadi lebih permeabel. Ketika fibronectin dikurangi, fungsi sawar membaik,” ujar Prabesh Bhattarai, penulis pendamping pertama dan associate research scientist di laboratorium Kizil.
Temuan ini menunjukkan bahwa fibronectin berlebih bukan sekadar tanda kerusakan pembuluh darah. Protein tersebut dapat ikut menyebabkan kerusakan secara langsung.
Tim kemudian mengurai proses molekuler di baliknya. Fibronectin berlebih ternyata mengganggu komunikasi antarsel dengan mengaktifkan sinyal abnormal melalui integrin—protein yang membantu sel merasakan dan merespons lingkungan di sekitarnya—serta enzim bernama focal adhesion kinase.
Sinyal abnormal itu mengacaukan jaringan faktor pertumbuhan yang disebut VEGF, HBEGF, dan IGF1. Faktor-faktor pertumbuhan biasanya dikenal karena perannya dalam perkembangan dan perbaikan sel. Namun, dalam konteks ini, ketiganya juga membantu astrosit dan sel-sel pembuluh darah bekerja sama mempertahankan sawar darah-otak.
Jika komunikasi itu terganggu, “pagar” pelindung otak bisa kehilangan kerapatannya. Akibatnya, jaringan otak mungkin menjadi lebih rentan terhadap kerusakan.
Elanur Yilmaz, penulis pendamping pertama sekaligus associate research scientist di laboratorium Kizil, mengatakan analisis satu sel memungkinkan tim melihat jalur tersebut pada berbagai jenis sel yang menjaga pembuluh darah otak. Pola biologis yang sama juga terlihat pada berbagai model percobaan dan jaringan otak manusia dengan Alzheimer.
Di sinilah temuan mutasi FN1 menjadi semakin menarik. Jika mutasi langka itu dapat mencegah penumpukan fibronectin dan menjaga sawar darah-otak tetap kuat, para ilmuwan mungkin bisa meniru perlindungan alami tersebut lewat pengobatan.
Memang, penelitian ini belum menghasilkan terapi siap pakai. Tetapi arahnya mulai terlihat: bukan hanya menargetkan plak atau sel saraf, melainkan juga memperkuat “pagar” pembuluh darah yang melindungi otak.
Nah, gen APOE ε4 mungkin meningkatkan risiko Alzheimer, tetapi cerita biologinya tidak berhenti di sana. Mutasi langka pada FN1 memberi petunjuk bahwa sebagian otak punya cara alami untuk menjaga pintunya tetap tertutup—dan tugas ilmuwan berikutnya adalah mencari cara menyalakan kembali perlindungan itu pada lebih banyak orang.
***
DISCLAIMER: Sebagian proses pengolahan artikel ini dibantu oleh teknologi AI. Pembaca disarankan memverifikasi kembali data dan informasi melalui sumber resmi atau sumber primer
Disadur dari ScienceDaily
